滤泡性淋巴瘤是第二常见的淋巴瘤类型，最新流行病学数据显示，其发病的中位年龄为64.9岁，我国呈现较年轻的发病趋势，滤泡性淋巴瘤占NHL约8.1%-23.5%，沿海、经济发达地区发病率较高。目前滤泡性淋巴瘤的中位总体生存期超过10年，60%-70%的病例确诊有骨髓累及，约1/3可转化为DLBCL。滤泡性淋巴瘤是相对惰性的一种淋巴瘤，临床病程进展缓慢，但不可治愈。
一、疾病概况
FL的病理特点：
滤泡性淋巴瘤为B细胞淋巴瘤的一种，起源于淋巴结滤泡内细胞，多形成滤泡样（结节状）结构。在疾病的晚期时，瘤细胞可以将滤泡树突状细胞网（FDC)完全破坏，瘤细胞完全散在分布，难以观察到滤泡样（结节状）结构。采用WHO/REAL病理分级。
FL的免疫表型发细胞遗传学特点：
FL的肿瘤细胞具有正常生发中心细胞的免疫表型，表达CD19、CD20、CD10和单克隆性表面免疫球蛋白。约90%病例的肿瘤细胞表达BCL2,正常滤泡生发中心B细胞为BCL2阴性；几乎所有肿瘤细胞都表达BCL6。
FL的特征性细胞遗传学改变是t(14;18),其结果是14号染色体上的igH的基因和18号染色体上的BCL2基因拼接，导致BCL2基因的活化，及BCL2蛋白的高表达。
二、治疗指征
1滤泡性淋巴瘤国际预后指数：
FLIPI-1:4个淋巴结区域；≥60岁；LDH升高；AnnArborlll~IV期；血红蛋白g/L。
FLIPI-2:4个淋巴结区域；淋巴结最长径6cm;≥60岁;β2-微球蛋白升高;骨髓侵犯;血红蛋白g/L。
2预后模型：
主要有FLIPI、FLIPI2、M7-FLIPI、POD24-PI、PRIMA-PI。还可以采用PET-CT测量初治患者的总代谢肿瘤体积（totalmetabolictumorvolume,TMTV),并以cm3作为界值，可以发现高TMTV患者的5年OS及5年PFS均显著低于低TMTV的患者。采用PET-CT评估联合利妥昔单抗标准化疗6疗程患者的微小残留病(MRD),同样可以预测FL患者的预后。标准化疗6疗程后，取得MRD阴性的患者，其PFS及OS均显著优于MRD阳性患者。肿瘤微环境中巨噬细胞CD表达量高低影响患者预后，CD表达量低的患者，其PFS及OS均显著优于表达高的患者。外周血检测出循环肿瘤DNA(ctDNA)的患者预后差。
3GELF肿瘤负荷标准：
由滤泡性淋巴瘤研究组（GELF)提出，符合其中一项即可视为肿瘤负荷较高，该标准在较大程度上与治疗指征一致。淋巴结至少3个受累，且每直径≥3cm；巨大肿块直径≥7cm；具有B症状：38℃以上不明原因发热，夜间盗汗，6个月内体重无故下降≥10%；体征指标异常：脾肿大、胸腹水、终未器官损害；血细胞减少或外周血肿瘤细胞5.0×/L。
目前观察等待（WatchWait）可能仍是无症状低肿瘤负荷FL患者的优选方案，对于观察等待还是早期利妥昔单抗干预的认识尚未统一，仍需要长期随访来评估利妥苦单抗早期治疗的获益。
三、治疗选择
滤泡性淋巴瘤的治疗随着小分子靶向药物的出现，利妥昔单抗联合来那度胺迎来了无化疗治疗的时代。FL一线免疫化疗的研究结果：GLSG研究：利妥昔单抗的加入显著提高FL患者的OS数据；PRIMA研究：利妥昔单抗维持治疗显著提高FL患者PFS数据，但近期10年随访数据OS仍无获益；Stil研究：BR相比RCHOP显著提高PFS数据；BRIGHT研究及5年随访数据也得出相似结论，均无OS获益；GALLIUM研究：GA相比利妥昔单抗显著提高FL患者PFS数据，但是OS无获益。
FL1-3a级I/II期患者一线治疗基本原则：
I-II期以积极治疗为主，患者有望得到长期疾病控制。早期年轻病人应考虑放疗联合化疗，不适于观察。放疗是早期患者的标准治疗，没有大肿块的期或者病灶极其局限的期、部位适宜放疗且不会导致较严重放疗副作用的患者，可选择单纯受累部位放射治疗。首程放疗疗效优于首程治疗为全身治疗，推荐放疗采用受累部位照射，剂量为24-30Gy。当化疗或者受累部位局部放疗的*性超过可能的临床获益时，观察也是合适的选择。有大肿块的/期或病灶较广泛的期则免疫治疗联合化疗是常用的治疗模式。
FL1-3a级III/IV期患者一线治疗基本原则：
强调以利妥昔单抗为基础联合化疗或来那度胺的治疗方案，更多强调患者的治疗指征。一线治疗I级专家推荐：RCHOP(1类证据）、RCVP(1类证据），老年或体弱患者的一线治疗及一线维持或巩固治疗均优选推荐利妥昔单抗。由于FL难以治愈，因此初诊时表现为高肿瘤负荷或FLIPI中高危的患者，接受R-CHOP或R-CVP等免疫化疗后可选择利妥昔单抗维持治疗。PRIMA研究10年随访结果显示免疫化疗诱导治疗后利妥昔单抗维持显著延长患者PFS。
未来治疗中单克隆抗体、分子靶向药、细胞免疫治疗的研究成果都将有望成为治疗的新选择。
精彩问答（QA）Q:滤泡性淋巴瘤一线治疗中随着苯达莫司汀药物的上市，您如何看待BR与R2方案的临床选择？
答：苯达莫司汀药物组成中有烷化剂和嘌呤类似物严格意义上属于化疗药物。对于苯达莫司汀联合利妥昔单抗以及来那度胺联合利妥昔单抗两种治疗方案的选择上首先考虑患者全身的肿瘤负荷量，对于肿瘤负荷量特别大的，肿瘤直径超过6公分或者合并胸腹水的患者我们推荐苯达莫司汀联合利妥昔单抗使用，对于缓解患者的肿瘤负荷可以快速起效。其次我们在方案选择上要考虑患者的耐受性，对于年轻的高危患者考虑到他后续有可能接受自体干细胞移植治疗，苯达莫司汀作为化疗药物对造血干细胞会有一定影响。临床治疗选择中需要综合考虑患者的治疗意愿，但是前提我们首先认为肿瘤负荷量大的可能还是需要去联合化疗，早期治疗能够尽快地降低肿瘤负荷。
Q:来那度胺及利妥昔单抗的治疗方案在维持治疗中您的临床使用经验如何？
答：诱导结束后的维持治疗我们还是按照标准方案来进行，诱导治疗结束后建议患者口服半年的来那度胺，但每个周期的口服剂量是不一样的，10天为1周期，每天25mg，因为在临床使用中很多患者因为粒细胞缺乏等不良反应难以耐受标准21天一个周期的方案，所以在我们中心进行了使用剂量和周期调整后多数患者甚至年龄70岁以上的高龄患者都可以耐受维持治疗。
Q:滤泡性淋巴瘤治疗中哪些患者会考虑后续接受造血干细胞移植治疗，这将对我前期诱导阶段方案选择带来哪些影响？
答：首先年龄要低于65岁，实际上一线诱导维持要去进行自体干细胞移植治疗的患者多数都是一些复发难治的，尤其是一些早期进展，在诊断以后的24个月之内发生了复发进展的患者，我们需要再次诱导缓解后，进行自体干细胞移植的巩固治疗，作为挽救治疗以后的巩固。其次在早期诊治的时候，需要对患者进行高危因素的评估，如果高危因素提示患者可能会出现一个早期的进展，那么患者后续接受移植治疗的概率也较大，我们在整体治疗策略上也需要进行一个详细的考虑。
Q:在患者没有足够条件接受分子生物学检查的情况下，医院如何对患者的治疗方案预后进行选择与评估？
答：对于医院来说进行全面的分子生物学检查难以获得，这时候可以依靠FLIPI的预后指标，较为易于获得进行综合判断。
Q:滤泡性淋巴瘤患者一线治疗进展后是否推荐使用PD-1单抗这类免疫治疗？
答：患者一线治疗进展后我们一般要参照患者首次治疗的方案，来选择患者没有使用的方案进行治疗。毕竟指南推荐的R-CHOP、R-CVP、R-R三种方案都是经过较大样本的临床试验验证，临床疗效确切。而PD-1单抗在滤泡性淋巴瘤中的作用效果还是比较有限的，因为这其实与疾病的生物学特征及这个疾病的肿瘤微环境有关，分子靶向药物中还有很多最新的临床研究疗效也优于PD-1单抗,所以PD-1单抗就相对来说是比较靠后的选择。
程澍，副主任医师，医学博士
中国老年医学学会血液学分会淋巴瘤学组委员
中国女医师协会血液专业委员会委员
上海女医师协会血液分会秘书长
以第一/通讯作者发表论著11篇，其中SCI7篇
参与编写血液学专著10余本
曾获得国家自然科学基金青年项目资助
负责多项国际多中心临床研究
专业方向淋巴瘤及骨髓增生异常综合征的诊治
往期回顾
第7期*亮教授：阿扎胞苷淋巴瘤治疗的全新选择
第6期易树华教授：认识华氏巨球蛋白血症/淋巴浆细胞淋巴瘤
第5期韩冰教授：急性髓系白血病及骨髓增生异常综合征诊治与免疫治疗的应用探索
第4期李志铭教授：套细胞淋巴瘤的治疗策略及最新进展
第3期白鸥教授：解读DLBCL的诊治要点和流程，展望泽布替尼和替雷利珠单抗的应用前景
第2期李增*教授：回看CLL一线治疗进展，展望泽布替尼应用前景
第1期陈心传教授NK/T细胞淋巴瘤诊治免疫治疗的探索
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