高胆固醇血症是动脉粥样硬化及冠心病的主要危险因素[1，2]。国内外历次指南关于血脂的目标值逐渐降低，其中年ESC/EAS血脂异常管理指南将ACS患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）目标值定为55mg/dL，对部分反复发生心血管事件的患者，比如两年内发生2次心梗的患者，建议LDL-c目标值控制在40mg/dL[3]。目前已知，中等强度他汀单药能够使LDL-c降低约30%-50%。他汀剂量翻倍仅能使LDL-c进一步降低6%而副作用增加明显[3]。在此基础上加用依折麦布可使LDL-c水平进一步降低15%-22%[3]。因此，单纯依靠他汀类药物很难使ACS等需要大幅度降低LDL-c的患者达标，即便加用依折麦布仍有相当数量的患者血脂不能达标。
异*突起，PCSK9抑制剂RCT研究揭开降脂新篇章
前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型（proproteinconvertasesubtilisin/kexintype9,PCSK9）在低密度脂蛋白受体（LDLR）的降解中起着举足轻重的作用，这一发现使其成为了新型降脂药的热门研究靶点[4]。
目前已上市的PCSK9抑制剂为两种全人源的PCSK9单克隆抗体，分别是阿利西尤单抗及伊洛尤单抗。针对这两种抗体开展的一系列RCT研究显示了PCSK9抑制剂可进一步使LDL-c水平降低46%-73%，且安全性良好[3]。ODYSSEYOUTCOMES研究作为首个研究在ACS患者中PCSK9抑制剂作用的降脂类药物研究，共纳入了18,名已接受强化他汀类药物治疗的新发ACS患者（发病距入组时间≤12个月，中位时间为2.6个月）。该研究发现，12个月时，阿利西尤单抗治疗组患者LDL-C水平较安慰剂组下降约61%（图1）；且与安慰剂组相比，阿利西尤单抗治疗组MACE事件发生相对风险降低约15%，并与全因死亡下降15%相关（图2）[5]。
图1：ODYSSEYOUTCOMES研究中患者血脂降幅均在50%以上[5]。
图2：ODYSSEYOUTCOMES研究中位随访时间为2.8年，部分患者治疗时间长达5年。复合终点事件：冠心病死亡、非致死性MI、缺血性卒中或因不稳定型心绞痛住院治疗；安全终点：所有的不良事件、生物学评估[5]。
阿利西尤单抗在真实世界应用的安全性及有效性均良好
尽管PCSK9抑制剂在RCT研究中表现出良好的降脂疗效、降低心血管事件疗效及可靠的安全性，但是PCSK9抑制剂在世界范围内上市仅5年，其作用机制新颖、上市时间段、临床使用经验缺乏。故而亟需真实世界数据进行补充。为了验证阿利西尤单抗的安全性及有效性是否与RCT研究一致，ODYSSEYAPPRISE研究应运而生。
ODYSSEYAPPRISE是一项单臂3b期、开放标签的前瞻性真实世界研究，随访时间12周至30月。共纳入例欧洲/加拿大的LDL-c未被控制的伴或不伴HeFH的患者。患者每2周皮下注射一次75mg/mg阿利西尤单抗，由医生判断是否需要调整剂量。患者的平均阿利西尤单抗暴露时间为72.4（±42.5）周（表1）。本研究的主要终点是评估整个研究中的安全性参数。
表1：ODYSSEYAPPRISE研究共纳入例患者，依据是否合并HeFH分为HeFH组（n=）及Non-FH组（n=）。其中HeFH组患者年龄更小；HeFH组女性更多（41.7%vs.29.1%）；且HeFH组基线LDL-c水平更高。
共有71.6%（n=）的患者上报了治疗后不良事件（TEAE），其中HeFH组为66.7%，non-FH组为80.4%。常见的TEAE包括鼻咽炎（7.8％），肌痛（7.1％），头痛（6.2％）和流感（5.3%）。共45例患者因TEAE停药，导致停药的TEAE包括：血小板减少症、肌痛和乏力（各有3例患者）。研究进行期间共4例患者死亡。其中1例为自杀（研究者认为与阿利西尤单抗不相关）、1例死于肺腺癌、1例死于5种严重不良反应（急性髓细胞性白血病、发育不良、败血症、心力衰竭和营养不良）、1例死于2种严重不良反应（肺水肿和心肌梗死）（图3）。本研究次要终点是从基线到第12周的血脂变化。结果显示LDL-c降幅达54%且在整个研究期间维持稳定（图4）[6]。
图3：主要不良事件及发生频率。常见的TEAE包括鼻咽炎（7.8％），肌痛（7.1％），头痛（6.2％）和流感（5.3%）。
图4：与基线水平相比，在第12周时，LDL-c水平下降了2.6±1.2mmol/L，下降百分比为54.0%，且该降幅在整个研究期间维持稳定。HeFH组及non-FH组之间LDL-c降幅没有显著性差异，分别为53.4%及57.6%。
PCSK9抑制剂在临床应用的展望
根据《中国心血管病报告》，我国心血管病死亡率仍居首位，每5例死亡中就有2例死于心血管病；急性心肌梗死死亡率仍处于上升趋势[7]。因此我国面临沉重的心血管疾病负担。与此同时，我国ACS患者LDL-c控制情况不佳，DYSISII研究显示ACS患者在出院后第4个月服用阿托伐他汀等效剂量32mg的情况下，LDL-c＜70mg/dL的比例仅为18.9%[8]。故而对于我国患者，PCSK9抑制剂联合他汀类药物加（或不加）依折麦布的联合降脂治疗为临床上大幅度降低LDL-c提供了新策略。虽然国内外指南均推荐他汀不达标时联合胆固醇吸收抑制剂，但是对于ACS，我们可能也应考虑在部分高危患者中直接在他汀基础上联合使用PCSK9抑制剂并长期使用，使ACS患者的LDL-c更早、更持久达标，更有利于改善他们的预后。
1.MachF,BaigentC,CatapanoAL,etal.ESC/EASGuidelinesforthemanagementofdyslipidaemias
pidmodificationtoreducecardiovascularrisk.EurHeartJ;41:–.
2.GrundySM,StoneNJ,BaileyAL,etal.AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNAguidelineonthemanagementofbloodcholesterol:executivesummary:areportoftheAmericanCollegeofCardiology/AmericanHeartAssociationTaskForceonClinicalPracticeGuidelines.JAmCollCardiol;73:-.
3.MachF,BaigentC,CatapanoAL,etal.ESC/EASGuidelinesforthemanagementofdyslipidaemiaspidmodificationtoreducecardiovascularrisk[J].EurHeartJ,.
4.RosensonRS,HegeleRA,FazioS,etal.TheEvolvingFutureofPCSK9Inhibitors[J].JAmCollCardiol,,72(3):-.
5.SchwartzGG,StegPG,SzarekM,etal.AlirocumabandCardiovascularOut
