“无化疗”方案“挑战”传统预后模型
目前临床上有多种基于“利妥昔单抗联合化疗”的治疗模式下建立的预后模型用于评价FL患者的预后。常见的临床指标预后模型包括FLIPI-1、FLIPI-2以及PRIMA-PI，而分子学模型主要为m7-FLIPI、POD24-PI以及23基因预后模型等。但尚未有理想的预测模型可以精确预测FL患者预后，且随着“无化疗”方案治疗模式及新型CD20单抗的应用，上述传统预后模型的价值受到挑战。
首先，m7-FLIPI无法预测接受GA或苯达莫司汀治疗患者的预后。VindiJurinovic等人将m7-FLIPI验证性应用于Gallium研究人群，以明确m7-FLIPI预测模型是否适用于接受不同化疗方案的人群。Gallium研究是目前最大的FLⅢ期临床研究，对比利妥昔单抗联合化疗（苯达莫司汀，CVP方案或CHOP方案）与GA联合化疗在进展期FL患者中的疗效。研究纳入例参加Gallium研究的FL患者，并进行m7-FLIPI的评估。研究结果显示，在总人群、利妥昔单抗组以及接受CVP/CHOP方案化疗的患者中，高危m7-FLIPI患者的无进展生存（PFS）期显著缩短。但m7-FLIPI无法预测GA组[风险比（HR）1.24,P=0.49]或接受苯达莫司汀治疗（HR1.23,P=0.42）患者的预后。同时，研究还发现，对于接受利妥昔单抗或GA治疗的患者，若患者合并EZH2突变，CHOP/CVP方案可以使这部分人群的PFS显著延长；若患者未合并EZH2突变，则将从苯达莫司汀治疗中获益。
其次，PRIMA-PI或FLIPI-1、FLIPI-2模型不能预测接受利妥昔单抗联合来那度胺的“无化疗”方案患者的预后。EdithJulia等人将PRIMA-PI验证性应用于加入Relevance临床研究的人群。Relevance研究是Ⅲ期随机对照研究，对比利妥昔单抗联合来那度胺“无化疗”方案与利妥昔单抗联合化疗的疗效。研究发现，无论是PRIMA-PI或FLIPI-1、FLIPI-2模型，均可以很好地预测Relevance研究中接受利妥昔单抗联合化疗患者的预后。但上述三个预测模型并不能预测接受利妥昔单抗联合来那度胺“无化疗”方案患者的预后。而PaoloStrati等人的研究则显示，影响接受利妥昔单抗联合来那度胺“无化疗”方案患者的无疾病生存（DFS）期因素仅为初诊治疗后患者能否达到完全缓解（CR），而FLIPI-1以及FLIPI-2并不影响患者生存。
初诊、早期FL治疗新进展
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BCL2/IGH残留状态指导FL放疗后治疗
对于早期FL（Ⅰ、Ⅱ期）患者，累及野放疗（IF-RT）仍是其标准治疗推荐。约有40%～50%患者在接受IFRT治疗后10年仍处于无复发状态，但余下患者大部分会在非照射区域复发。为了降低上述患者的复发率，年美国血液学会（ASH）年会上AlessandroPulsoni等人公布一项多中心的Ⅱ期“Miro”临床研究，针对IFRT后微小残留病（MRD）阳性者，评估巩固治疗是否能改善这部分患者的疗效。该研究入组例FLⅠ/Ⅱ期患者，应用聚合酶链式反应（PCR）技术检查BCL2/IGH重排以确定外周血或骨髓MRD状态。若患者在IFRT后或后续随访3年时出现MRD阳性，则进行每8周1次的CD20单抗——奥法木单抗（ofatumumab）巩固治疗。虽然IFRT可以使78%患者达到CR，但有60%患者在治疗结束后外周血或骨髓MRD持续阳性。其中23人接受后续CD20单抗治疗，20例（87%）患者MRD转阴。在后续随访的18月中，这些CD20单抗治疗后获得MRD阴性的患者，仍持续获得MRD阴性。
该研究提示：
1、IFRT仅能使40%患者达到深度缓解（MRD阴性）；
2、对IFRT治疗后MRD持续阳性的患者，CD20单抗维持治疗可以协助清除MRD。
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以来那度胺为基础的初诊治疗
年，发表在《新英格兰医学杂志》（NEnglJMed）的RELEVANCE研究，将利妥昔单抗联合来那度胺（R2）的“无化疗”方案，用于治疗初诊、进展期FL患者。该研究入组例患者，其中例患者接受R2方案，而例患者接受传统利妥昔单抗联合化疗的方案。研究发现，两组之间在治疗周时的总反应率类似，R2组为48%，而利妥昔单抗联合化疗组为53%（P=0.13）。而两组的3年无复发生存（RFS）率同样类似，分别为77%和78%。而两组方案的副反应不同，利妥昔单抗联合化疗组更容易出现3/4级粒细胞缺乏以及感染性发热，而利妥昔单抗联合来那度胺组更容易出现3/4级皮肤反应。该研究结果使R2方案成为各指南推荐的，治疗初诊FL的一线方案。
年，ASH会议更新奥比妥珠单抗（obinutuzumab）联合来那度胺治疗初诊FL患者的Ⅱ期临床研究结果。Obinutuzumab是人源化CD20单抗，该研究入组90例高肿瘤负荷初诊FL患者，接受O、obinutuzumab联合来那度胺治疗。方案为每周期28天，其中Obinutuzumab用法为mg第1周期的第1，8和15天，第2～6周期的第1天，以及第8～30周期的第1天。而来那度胺疗程为18周期，前6周期患者口服20mgd1～21，若患者在6疗程后达到CR，则在7～18周期口服10mg来那度胺d1～21。若患者仅达到部分缓解（PR），则继续口服来那度胺20mg3～6周期后，减量至10mg口服至18周期。在中位随访22（1～30）个月后，客观缓解率（ORR）98%，2年PFS率为96%（95%CI92%～%）。研究中有11例（12%）患者由于药物副反应停止治疗，最常见的原因是上呼吸道感染（n=5）。而最常见的3/4级副反应为粒细胞缺乏（16%）和皮疹（10%）等。研究结果表明，obinutuzumab联合来那度胺治疗初诊高负荷FL患者可以达到很高CR率以及2年PFS率，而副反应可控。
难治复发FL靶向治疗进展
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PI3K抑制剂
PI3K抑制剂目前已是美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐的难治复发FL的治疗药物选择。目前主要临床PI3K抑制剂包括idelalisib（PI3Kδ抑制剂），copanlisib（全PI3K抑制剂），以及duvelisib（γ，δ抑制剂）。其中，idelalisib在难治复发FL的ORR率为57%，CR率为6%，中位PFS为11个月。而copanlisib在难治复发FL的ORR率为59%，CR率为14%，中位PFS为11个月。Duvelisib的ORR为42%，中位PFS为9.5个月。而新药ME-是新型PI3Kδ抑制剂，其Ⅰ期临床研究单药ORR77%,CR20%。目前ME-已进入Ⅲ期临床研究。我们期待进一步研究结果。
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Pola联合obinutuzumab以及来那度胺治疗方案
PolatuzumabVedotin（简称Pola）是CD79b抗体耦连剂。年美国食品与药物管理局（FDA）已批准该药治疗难治复发弥漫大B细胞淋巴瘤。年ASH年会公布了Pola联合obinutuzumab以及来那度胺治疗难治复发FL结果。该临床研究入组65例难治复发FL患者，治疗总反应率达75%，CR率61%。随访11.79个月后，中位PFS未达到，1年PFS率83.4%。但该方案的副反应率较高，所有患者均发生不同程度的*副反应，84%患者出现3～4级以上*副反应，最常见的为粒细胞缺乏，血小板减少以及感染。
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EZH2抑制剂tazemetostat
EZH2是FL发病的重要基因。大约20%的FL患者携带EZH2基因突变，导致EZH2的活性升高，从而使B细胞被“锁死”在生发状态（germinalstate），促使B淋巴细胞癌变。Tazemetostat可以抑制EZH2的活性，能够让B细胞继续分化或者产生细胞凋亡，达到控制肿瘤的生长的目的。年ASH年会公布了EZH2抑制剂治疗难治复发FL的研究结果。该研究共入组99例难治复发FL患者，可评估患者96例，其中43例合并EZH2突变，53例未合并EZH2突变。结果显示在EZH2未突变组，总反应率34%，CR率6%。而EZH2突变组的总反应率可达77%，但CR率并不理想，仅为6%。其中POD24患者的总反应率为65%。且总体来说，EZH2抑制剂治疗副反应可控，最常见的3/4级治疗副反应为血小板减少、贫血等。因此，EZH2抑制剂有望成为合并EZH2突变、难治复发FL患者的治疗新选择。
展望
FL作为惰性B细胞淋巴瘤，目前靶向治疗为主的“无化疗”治疗方案已成为初诊以及难治复发FL治疗的趋势。未来，我们期待有新药治疗时代更加精准的预后模型的出现，来指导临床的分层治疗，提高治疗的精准性和疗效，降低*副反应。同时，我们也期待有更加安全有效的靶向药物及治疗方案应用于临床，在避免过度治疗的同时，最终改善FL患者的预后。
作者
徐兵林志娟（医院）
编辑
郝冉（中国医学论坛报）
专家简介
徐兵教授
医院院务委员、血液科主任、内科教研室主任、内科规培基地主任、主任医师、教授、博士生导师
厦门大学医学院血液病研究所所长
中国医药教育学会淋巴瘤专委会副主任委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委
中国老年医学学会白血病学术工作委员会主任委员
中国医师协会血液病医师分会委员
福建省医学会血液病学分会副主任委员
英国剑桥大学访问学者
获省部级科技进步二等奖2项、三等奖8项，主持国家自然科学基金4项，以第一或通讯作者发表论文余篇，其中SCI论文47篇,影响因子超过分。
林志娟副主任医师
医学博士，副主任医师
美国克利夫兰医学中心访问学者
中国抗癌协会血液肿瘤专委会青年委员
中国康复医学会血液病康复专业委员会青年委员
福建省抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员
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