类似高级别FL的亚型：伴有IRF4重排的大B细胞淋巴瘤
病例描述
75岁女性患者，曾因乳腺癌接受化疗，颈部疼痛和吞咽困难3个月就诊。影像学检查发现下咽侧壁见一肿物(4.0×2.3×2.5cm)。活检显示淋巴瘤累及溃疡粘膜，呈弥漫性浸润（图.5A,B）。淋巴瘤细胞体积大，染色质泡状淡染，核仁明显(图5.C)。常规HE染色切片未见明确滤泡分布区域。免疫组化显示瘤细胞CD20(+)、CD10(弱+)、BCL6、BCL2(%+)、MUM1(强而均匀)、MYC(60%+)、CD19(+)（图5.D-G）。CD30和EBER原位杂交均为阴性。Ki-67增殖指数几乎为%。FISH证实IRF4基因出现重排。t(14;18)(IgH-bcl2)、t(8;14)(IgH-MYC)、MYC重排、MYC扩增、BCL6重排均为阴性。NGS研究证实存在IGH-IRF4重排，并检测出以下突变:CCND3Rfs*53,IRF4q60h-亚克隆，TP53L。诊断为伴有IRF4重排的大B细胞淋巴瘤(LBCL)。
讨论
伴有IRF4重排的LBCL是一种起源于生发中心B细胞的淋巴瘤，患者的年龄范围很广(4-79岁，目前为止,中位年龄为12岁)，无性别差异，易累及头颈部淋巴结。淋巴瘤可能完全呈弥漫性分布（如本病例），或是滤泡与弥漫性混合，还可以完全呈滤泡分布。本病例处于年龄谱的最末端，但表现为下咽部侧壁分散的、局限性淋巴结肿大。值得一提的是，虽然这种淋巴瘤可发生在儿童年龄组(实际上儿童比成人更常见)，但与儿童型FL明显不同，即使是完全滤泡分布的病例也是如此。约30%发生于老年，大多数呈局限性1期。
组织学上，这些病例可被诊断为伴有或无滤泡成分的弥漫性LBCLs或FL。只有通过FISH或genomicprofiling检测到IRF4重排才能确诊伴有IRF4重排LBCL。核型研究中发现，IRF4与IGH位点的重排可以在细胞遗传学上很隐秘，但仍可以通过FISH识别。检测IRF4重排的FISH探针与检测DUSP22基因重排的探针相同并已经商品化。目前尚未发现涉及轻链基因的IRF4重排，但同时出现BCL6位点重排已被报道;然而所有报道的病例中均不存在MYC和BCL2重排，因此这类淋巴瘤并不是伴有MYC、BCL2和/或BCL6重排的高级别淋巴瘤。值得注意的是，部分病例可检出复杂的基因改变，包括TP53缺失，但这些基因改变在临床中的负面影响尚未显示出来。基因表达谱研究表明，尽管这些病例的瘤细胞起自生发中心，但在基因表达水平上与GCB和ABCDLBCL均不相同。
尽管这些病例具有侵袭性淋巴瘤的组织学特点和复杂的遗传图谱，但患者治疗后通常预后良好(联合免疫化疗加或不加放疗)。需要注意的是，这些淋巴瘤病例并未发现提示存在IRF4重排的特定组织学特点，因此，了解完整的细胞遗传学特征并进行突变评估，对识别这种淋巴瘤尤为重要。总之，对发生于头颈部或Waldeyer环的GCB表型的大B细胞淋巴瘤，如果MUM1强表达应该引起病理医生注意，需加做FISH检测以排除伴有IRF4重排的LBCL。
图5。伴有IRF4重排的LBCL。溃疡性鳞状粘膜活检显示淋巴瘤侵犯，呈弥漫性浸润(图5A,B;HE染色)。瘤细胞体积大，染色质呈疏松空泡状，核仁明显(图5C，HE染色)。免疫组化显示瘤细胞CD20阳性(D)、CD10(弱+)(E)、BCL6(E,插图)、MUM-1(强而均匀)(F)、BCL2(G)阳性。FISH检测IRF4重排(H)。Drs.Ketterling,Feldman,andReidMeyer,MayoClinic,Rochester提供。
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